免疫疗法利用免疫系统靶向肿瘤细胞，为癌症治疗带来了革命性的变化。然而，只有20%-40%的患者能产生积极的反应，这些比例因癌症类型而异。确定哪些患者将从免疫疗法中获益是目前研究的重点。

许多研究已经探索了肿瘤、肿瘤周围微环境和患者免疫系统的独特特征。尽管取得了这些进展，但目前仍不清楚哪些拟议的生物标志物反映了相同的潜在因素，或者有多少不同的因素独立地影响着这种疗法的成功。

巴塞罗那国际癌症研究所的研究人员发现了五个关键的独立因素，它们决定了患者在接受检查点抑制剂（CPIs）（一种广泛用于癌症治疗的免疫疗法）后的反应和存活率。这些研究结果发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上，为当前和未来的免疫疗法反应生物标志物提供了一个参考框架。将来，它们还可能为癌症治疗的个性化提供一条重要途径，帮助更准确地识别那些可能从免疫疗法中获益的患者。研究结果表明，目前不被认为适合接受免疫疗法的某些类型肿瘤患者（如肝癌或肾癌患者）可能会从这种疗法中获益。

由巴塞罗那国际研究理事会生物医学基因组学实验室的 Núria López-Bigas 博士和 Abel González-Perez 博士领导的团队与多个国际研究中心的研究人员合作，通过对 479 名接受 CPI 治疗的转移性肿瘤患者的基因组、转录组和临床数据进行综合分析，解决了这一问题。这些数据来自荷兰哈特维格医学基金会（Dutch Hartwig Medical Foundation）建立的公共数据库。

巴塞罗那IRB的ICREA研究员López-Bigas博士解释说："我们采用无偏见的方法分析了数千个分子和临床特征，并确定了影响免疫疗法反应和患者生存的五个独立因素。"

五大因素，免疫疗法的五大关键

确定的五个因素是：肿瘤突变负荷；有效的 T 细胞浸润；肿瘤微环境中转化生长因子 beta (TGF-β) 的活性；患者之前接受的治疗；以及肿瘤增殖潜力。不同类型癌症中的这些因素与 CPIs 的反应相关，作者已在六个独立队列中对这些因素进行了验证，共涉及 1491 名患者。

肿瘤突变负荷（TMB）：具有大量突变的肿瘤往往会产生更多的新抗原，使免疫系统更容易识别和攻击它们。TMB 是研究最多的预测 CPI 反应的生物标志物之一。

有效的 T 细胞浸润：细胞毒性 T 细胞在肿瘤中的存在对 CPI 的有效性至关重要。这项研究证实，这些细胞的浸润程度越高，对治疗的反应就越好。

肿瘤微环境中的 TGF-β 活性：该因子会影响肿瘤微环境中某些细胞的行为。高 TGF-β 活性可抑制免疫反应，这反映在免疫疗法治疗后患者的生存率往往较低。

既往治疗：曾接受过治疗的患者对免疫疗法的反应往往较差。

肿瘤增殖潜力：肿瘤增殖指数高的患者往往更具侵袭性，治疗后的生存率通常较低。

实现个性化癌症治疗

这五个因素为整理目前有关免疫疗法反应生物标志物的大量知识提供了一个框架。冈萨雷斯-佩雷斯博士说："迄今为止，许多研究都侧重于识别和报告单个生物标志物，但我们的研究结果表明，其中许多生物标志物可能是相同潜在因素的不同版本。"

此外，研究人员还证明，与仅使用肿瘤突变负荷（临床实践中经常使用的方法）相比，结合这五个因素的多变量模型能更准确地对患者进行分类，预测患者对免疫疗法产生反应的概率。这一进展在未来可能会产生重大的临床影响，因为它可以避免反应可能性较低的患者承受CPIs的副作用，而这种副作用可能会导致自身免疫性疾病，还有助于降低治疗成本。

国际组群验证

这项研究的亮点之一是在肺癌、结肠癌和黑色素瘤等癌症患者的六个独立队列中验证了这五个因素。"我们已经证实，这些因素与不同类型的癌症和不同的患者群体相关，从而加强了它们的临床价值。随着研究的继续，可能会在其他类型的癌症或更大的群体中发现新的潜伏因素，"曾在巴塞罗那国际癌症研究所（IRB Barcelona）从事博士后研究、现就职于 Vall d'Hebrón 肿瘤研究所的约瑟夫-乌塞特博士（Dr. Joseph Usset）解释说。

研究小组希望今后能获得更多的患者数据，以创建更精确的模型。这些模型在未来可能的临床应用中的准确性应通过前瞻性临床试验来验证。然而，这一进展面临着巨大的挑战，即很难获得像本研究中使用的那样全面和详细的数据。

"这项研究是了解不同肿瘤特征如何影响治疗反应的重要一步。"Lopez-Bigas 博士总结说："未来，我们希望将这五个因素纳入临床实践，以指导治疗决策。"

编译自/scitechdaily

DOI: 10.1038/s41588-024-01899-0