老年痴呆症的故事（10/1 重新梳理了成因的假说）

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老年痴呆症的故事（10/1 重新梳理了成因的假说）原创

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2024-09-29 22:19:14

gigivivi 发表于 2024-09-15 09:16

上次写带状孢疹疫苗的时候，就说下一篇要写老年痴呆症，结果打了个岔，去写了一篇挺长的疫苗研发的故事（已完结：https://huaren.us/showtopic.html?topicid=3036639&fid=398 ），现在回头来写老年痴呆症。

老年痴呆症，英文叫Dementia，是个统称，包括了很多和老化相关的神经退化性疾病（Neurodegenerative diseases），比如阿尔茨海默症（Alzheimer''s Disease），血管性痴呆症（Vascular Dementia），路易体痴呆症（Lewy body Dementia）等。其中阿尔茨海默症最为常见，在全球五千五百万老年痴呆症患者中大概占了七成人数。这篇就以阿尔茨海默症为例来介绍老年痴呆症，最后再聊几句其它的病症。

1.阿尔茨海默症的发现

阿尔茨海默症是1906年由一位德国的医生 Alois Alzheimer 发现的。1901年Alzheimer在法兰克福精神病院（Frankfurt Psychiatric Hospital）担任住院医生，收治了一名50岁的女性病人Auguste Deter。这个病人最显著的症状是短期记忆缺失，引起了Alzheimer极大的兴趣。在接下来的5年时间里，Deter一直住在这个精神病院里，Alzheimer详细记录了她病情发展的过程和症状。1906年Deter去世， Alzheimer取得病人家属的同意，解剖了死者的大脑，使用了当时最先进的方法给大脑切片染色，发现两种正常人大脑里没有的病理结构：淀粉样斑块（amyloid plaques）和神经原纤维纠结（Neurofibrillary tangles）。

Alzheimer 在1906年底的一个学术会议上介绍了自己的发现，但当时并没有引起很大的反响。1910年Alzheimer的导师，当时德国最著名的心理学家 Emil Kraepelin出了一本书心理学诊断手册（Handbook of Psychiatry），他在书里描述了这个发现，并用Alzheimer的名字命名了这种疾病，从此Alzheimer的成就才得到了广泛认可。

2.淀粉样斑块和神经原纤维纠结

咱们来掰扯一下这两个奇怪的词儿，看看它们到底是啥东西。

先说淀粉样斑块，这个词儿并不是Alois Alzheimer独创的。早在十九世纪中期，人们就发现在多种疾病的组织里有这种斑块。因为这些斑块遇到碘和硫酸会变色，就像淀粉一样，人们猜想这些斑块是由和淀粉类似的碳水化合物组成的，所以起名叫淀粉样斑块（amyloid plaques, 源自拉丁语里的淀粉的一词 amylum）。后来人们才知道这些斑块不是碳水化合物，而是折叠错误的蛋白质互相粘连堆积而成的。不同疾病里的淀粉样斑块是由不同的蛋白质构成的，阿尔兹海默症里淀粉样斑块来自一种叫 amyloid beta （简称Aβ）的蛋白质。Aβ的淀粉样斑块在大脑细胞之间的空隙堆积，阻碍神经原细胞之间信号的传递，还会造成其它一系列的后果破坏细胞的功能，导致细胞死亡。

下面这张图显示的就是阿尔兹海默症病人大脑切片里的淀粉样斑块。

神经原纤维纠结顾名思义，就是神经元细胞里纠结在一起的纤维状物质（我也不知道为什么这个词中文是“神经原纤维纠结” 而不是“神经元纤维纠结” ）。在正常的大脑神经元细胞里，有一种叫tau的蛋白质，但是在阿尔兹海默症病人体内，tau发生了变化，被过多的磷酸基修饰。变化后的tau跟乱麻似的互相纠缠在一起，最终导致神经元细胞的死亡。神经原纤维纠结，就是过度磷酸化的tau互相纠结缠绕的纤维状物质。

下面这张图里箭头所指的就是一个内部堆满神经原纤维纠结的大脑神经元细胞。

3.阿尔兹海默症成因的假说

看到这儿，你是不是该一拍大腿，觉得是因为淀粉样斑块和神经原纤维纠结导致大脑神经元细胞死亡，从而引发了阿尔兹海默症吧？这是目前最流行的假说，还没有得到学术界的一致接受，因为淀粉样斑块和神经原纤维纠结到底是阿尔兹海默症的诱因，还是阿尔兹海默症的后果，还没有完全搞清楚。

有两个直接证据能证明事件A是事件B的诱因：第一个，本来没有A也没有B，这时候人为地引发A，然后观察到B。第二个， A和B都存在，人为地把A去掉，然后观察到B也消失了。

淀粉样斑块是阿尔兹海默症诱因这个假说，最有力的证据来自人类基因学的研究。

阿尔兹海默症可以分为两大类：早发型和晚发型。早发型阿尔兹海默症是一种家族遗传病，患者在六十五岁之前就会发病，有些甚至四十多岁就得病了。这类病人只占阿尔兹海默症患者总人数的1%，他们中绝大部分人在APP， PSEN1， PSEN2 这三个基因之中的一个上有突变。携带这三个基因上突变的人有什么共同特点呢？他们的大脑会在更早的年龄产生和积累Aβ淀粉样斑块。

晚发型病人占了剩下的99%，一般是六十五岁之后才发病。研究发现也有不少基因的变化会提高晚发型阿尔兹海默症的风险，其中最大的风险来自一种叫ApoE的基因，如果这个基因的存在形式是ApoE4， 就会大大提高得阿尔兹海默症的几率。根据ApoE4 基因携带数量的不同，风险会提高3到15倍。为什么呢？因为携带ApoE4 基因的人，更有可能在大脑里积累Aβ淀粉样斑块。

在形成淀粉样斑块以前，Aβ存在的形态是可溶的自由的多肽（多肽就是比较小的蛋白质），正常人大脑里也有不少自由的Aβ多肽。在阿尔兹海默症患者大脑里，这些Aβ多肽互相粘连堆积，成为淀粉样斑块。APP， PSEN1， PSEN2 和 ApoE， 这些基因对应的蛋白质，都在自由的Aβ多肽转化成Aβ淀粉样斑块这个过程中起作用，所以携带这些基因上的突变的人，会更早更多地积累Aβ淀粉样斑块。另外后面讲到阿尔兹海默症的预防的时候，会说到缺乏睡眠也能提高患病风险。研究表明，大脑处在睡眠状态的时候，能减少自由的Aβ多肽向细胞外的排放，从而降低它们互相粘连堆积成为淀粉样斑块的风险；而缺乏睡眠的时候，会增加自由的Aβ多肽向细胞外的排放，提高堆积Aβ淀粉样斑块的风险。Aβ淀粉样斑块的积累，一般都发生在产生神经原纤维纠结之前。而且有研究表示Aβ淀粉样斑块的积累，会导致tau的过度磷酸化，从而引发神经原纤维纠结。这一系列证据，都支持淀粉样斑块是阿尔兹海默症诱因这个假说，看起来很自洽了。

可是，Aβ淀粉样斑块也存在于没有任何老年痴呆症症状的人的大脑里。在60岁以上神智清醒的人群中，大概有20% 到30%的人能在大脑里找到Aβ淀粉样斑块。另外还有两个证据不支持淀粉样斑块是诱因：一个是阿尔兹海默症患者病情的严重程度，与大脑里Aβ淀粉样斑块的数量不相关；另一个是用药物方法清除阿尔兹海默症患者大脑里的Aβ淀粉样斑块，并不能扭转病程。这一点我下面讲阿尔兹海默症的治疗的时候，再细细解释。

这样看来，Aβ淀粉样斑块有可能会促进阿尔兹海默症的发展，但至少不是唯一的诱因，不能解释全部的现象。

另一种比较流行的成因假说，叫胆碱能假说（Cholinergic Hypothesis）。这个假说形成的时间还更早，在70年代就有这种理论了。大脑里有一种神经元细胞，叫胆碱能神经元（cholinergic neuron），这种神经元细胞使用乙酰胆碱（acetylcholine/ACh）作为神经递质，在记忆、注意力、感觉信息处理、学习等关键功能中起作用。因为阿尔兹海默症患者的这些功能受损，所以自然地人们就猜想是胆碱能神经元的损伤退化导致了阿尔兹海默症。这种说法也有一定道理，因为调节乙酰胆碱的功能可以在一定程度上减缓阿尔兹海默症的症状发展。但显然这种假说不能解释APP， PSEN1， PSEN2 和 ApoE 这些基因突变和阿尔兹海默症的关系。

此外还有一些别的假说，比如大脑组织发炎，大脑里积累了过多氧化自由基，病毒感染等等，这里就不细说了。我觉得，最有可能的解释是以上这些可能的诱因都有一定贡献，阿尔兹海默症是很多因素互相作用导致的。

4.阿尔兹海默症的诊断

5.阿尔兹海默症的治疗

6.其它种类的老年痴呆症

7.老年痴呆症的预防

大家都对老年痴呆症的预防很感兴趣，先讲讲这个话题吧。下面的内容来自权威医学杂志 JAMA Internal Medicine 2024年5月的一篇综述文章: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38436963/

首先哪些外在因素会诱发老年痴呆症呢？咱们一起看看这个表格。

这个表格左边第一列是风险因子，比如教育程度低就是一个重要的风险因子。第二列是这个风险因子对老年痴呆症的贡献，教育程度低的人，得老年痴呆症的风险是一般人的1.6倍。第三列是人群中有多大比例的人携带这个风险因子，可以看到人群中40%人因为教育程度低提高了得老年痴呆症的风险。第四列是老年痴呆症患者中有多大比例是因为这个风险因子患病的，比如 7.1%的老年痴呆症患者得病的首要原因可以归结为教育程度低。

从这个表格上可以看到除了教育程度低，听力损失，脑部受伤，高血压，酗酒，肥胖，吸烟，抑郁，缺乏社交，缺乏锻炼，糖尿病，空气污染，都会提高老年痴呆症的风险。这十二个风险因子合起来，大概能解释四成老年痴呆症患者得病的原因。

关于酗酒，表格中的定义是一星期喝大于或者等于 21个单位（unit）的酒，1 个单位的酒相当于 10 ml 纯酒精.。美国这边一瓶啤酒7oz，大概200ml，酒精含量5%左右，就是 10 ml 纯酒精。红葡萄酒酒精含量平均是13%，如果一杯红酒是80ml 的话，那酒精含量就是 10 ml。所以一个unit 大致就相当于一瓶啤酒或者一杯红酒，一个星期21个unit，平均下来就是每天喝三瓶200 ml的啤酒，或者三杯红酒。

这里发散一下，我以前写过一篇“中年人交朋友” https://huaren.us/showtopic.html?topicid=3008822 ，回复中得到最高赞的两条评论，一个是“中年人不需要交朋友，很多时候觉得都是利益交换”，另一个是“中年人没有真正的朋友"。不说别的，结交朋友增加社交，可以降低老年痴呆症的风险。所以为了健康着想，也得努力社交呀！

既然知道了哪些外在因素会增加老年痴呆症的风险，就很容易理解预防的手段了。

首先要提高教育程度，多动脑子多学习。然后听力受损的时候及时使用助听器，预防和及时治疗心血管疾病和糖尿病，健康饮食，多进行体育锻炼，戒烟戒酒，积极治疗抑郁症，多交朋友多互动，还要保证睡眠时间和质量。简而言之，健康的生理和心理状态，能有效地预防老年痴呆症。

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敝帚自珍地给旧帖子做个索引

科普

疫苗研发的故事 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=3036639&fid=398

带状疱疹疫苗和老年痴呆症 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=3036146

抑郁症 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2987302

减肥药和糖尿病 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2978393

癌症免疫疗法 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2980052

CRISPR https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2939530

2023诺贝尔医学奖 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2956516