写作说明

之所以写这个帖子，是因为在另一个带状孢疹疫苗的帖子里受到反复的质疑和指责，似乎只要在一个正面语境里提到“疫苗”两个字，就是十恶不赦，就是荼毒社会。所以我一时意气冲头，要写个关于疫苗的长篇。

一开始写，就被持反对意见的人要求给出疫苗的定义，要求在几个可能产生的效果（防止感染，防止重症，治疗疾病）之间做出选择。这些效果，随着医学的进步和时代的发展，是可能不断扩展延申的。在我看来，产生的效果并不是疫苗的定义，因为别的手段也有可能达到同样的效果。疫苗的定义在于它的生物学机理，就是激活后天免疫系统去认出病原体或者染病的细胞。我给出了定义，但是显然不是提问的人们预料的几个答案之一，所以这些人就不断反复追问。我回答不了你们想要的，也不想继续回答这个问题，所以就拉黑了一些ID。

我反复说的是，我尊重反对疫苗的人的观点，选择和表达意见的权力。但是反过来，对疫苗持负面看法的人们，可不可以也尊重我的选择和发表意见的权力？目前的情况是，我被要求倾听和接受对方的观点，但如果我阐述了自己的观点，就是原罪，就是强制人们打疫苗的官方的化身。我不同意这个观点，越是被诋毁，我越要捍卫我发表意见的权力。

另外要声明的是，我在这里这么长时间，从来不用马甲小号发言，也从来不删自己的发言，几万个有迹可查的发言，从来没有对持不同意见的人使用过一个贬低的词语，这是我的原则，做人的底线。但是反对疫苗的人，assume我自持高高在上的观点，assume我对意见不同的人有不尊重的表达。好，我在这里郑重声明，我从没说过这样的话或者表达过这样的态度。我不要求别人用同样的态度对待我，但是我保留在被别人贬低诋毁污蔑的时候，有不看不听不回应的权力。

最后再说一句，我写这些，倒不是为了改变反对疫苗的人的想法，只是整理一下历史上发生过的事实。可以往我身上泼脏水，可以诋毁污蔑我，可以称呼我是“疫苗教”，但是所有这些都改变不了历史。这些事情到处都有记载，网上都可以查到，如果一定说是我编造的，那还有什么事情是可以相信的呢？

1.牛痘与天花 (Smallpox)

历史上第一个疫苗的故事大家都耳熟能详，虽然有不少人都做出了贡献，在医学史上荣誉归于18世纪末的英国医生Edward Jenner。

Jenner 是英国乡下的一个医生，他听人说挤奶的工人感染了牛痘以后就不会得有可能致命的天花，决定进行了一项实验。Jenner选择了他家花匠八岁的男孩James Phipps来做这个实验。按说这个小男孩和Jenner没有什么亲属关系，为什么选择他来做实验呢？因为这项实验必须在没有感染过天花和牛痘的人身上进行，那年头天花病毒的感染率非常高，估计Jenner也没有很多候选人。

Jenner先从一个已经感染了牛痘的挤奶女工手上取了些牛痘脓液，然后在James Phipps的手臂上划开一道伤口，放上牛痘脓液。接下来几天，小James发了烧，但是很快就恢复了健康。两个月后，Jenner用同样的方法把天花脓液接种到James手臂上。小James没有得天花，和他晚上睡一张床的另两个小朋友也没有得天花。这是因为侵入James的天花病毒迅速地被他体内的抗体清除了，来不及复制扩散侵入新的宿主。

实验首战告捷，接下来两年Jenner在更多的人身上重复这个实验，每次都得到同样的结果。1798年，Jenner在医学杂志上发表了他的研究成果。这篇论文得到广泛重视，接种牛痘预防天花的方法很快在各地开展了起来。

有了预防方法，天花感染率逐年下降。1980年，WHO宣布天花这种疾病已经在全球被消灭。这是人类史上第一次彻底战胜一种传染病。

疫苗（Vaccine）这个词的起源也与牛痘有关， 在拉丁文里，奶牛叫 vacca, 所以Jenner在他的论文里给牛痘接种这件事造了个词，叫Vaccine。

2.第一款减活疫苗：狂犬病疫苗 （Rabies）

用接种牛痘的方法预防天花，在十九世纪逐渐推广开来。然而人们对它是知其然不知其所以然：是什么导致了天花？为什么接种牛痘可以预防天花？下面讲到的这款疫苗，才是理解了医学原理之后的产物。

狂犬病疫苗的发明者是科学史上的传奇人物Louis Pasteur， 他是十九世纪法国的化学家和微生物学家，近代微生物学和免疫学的奠基人。Pasteur是学化学出身的，一生建树无数，发现了化学分子的不对称性，提出了微生物的理论，发明了Pasteur消毒法，拯救了法国的酿酒业和养蚕业。直到晚年，他才把目光转移到疫苗这个领域。

有目的性地制造减活疫苗，这里有几个关键的点：第一是能分离出导致疾病的病原体, 第二是有办法降低这个病原体的毒性，第三是知道接触了降低毒性的病原体以后，宿主可以获得抵挡正常毒性病原体的能力。

突破来自于对鸡霍乱（chicken cholera）的研究。这是一种在禽类里流行的传染病， 给当时法国的养鸡业带来了很大的损失。1877年Pasteur开始研究这种疾病，第二年就成功分离出鸡霍乱的病原体，是一种细菌 （这种细菌后来被命名为Pasteurella multocida， 来纪念Pasteur的功绩）。1879年因为一个偶然的机会，Pasteur发现了这个病原体的毒性可以被降低。故事是这样的，有一天Pasteur准备出门度假，他跟助手说，等我去度假了，你把咱们培养的新鲜的病原体接种到鸡身上，然后观察和记录鸡发病的过程。等Pasteur走了，助手把这件事完全忘在脑后，过了几天自己也出门度假了。

等助手度完假回来，鸡霍乱的病原体已经在空气中暴露了一个月了。助手硬着头皮把不新鲜的病原体接种到鸡群里，发现这群鸡只有很轻微的症状，而且很快就康复了。换了别的人，得出的结论大概是这次接种实验失败了。但是Pasteur知道这件事后，并没有放弃实验。他让助手给这群康复的鸡再次接种新鲜的病原体，发现二次接种后，这些鸡都活蹦乱跳的，完全没有生病的迹象。Pasteur分析这整个过程，推理是因为长期暴露于空气中，导致病原体的毒性下降。他给这个现象造了个词， attenuation，也就是中文里的减活。这个词一直到现在还在使用。

有了鸡霍乱的经验，Pasteur下一步打算研究炭疽病（anthrax）。同样地，他分离出炭疽病的病原体炭疽杆菌，通过长时间在体外培养的方法，取得了毒性下降的炭疽杆菌。1881年，在众多媒体的关注下，Pasteur进行了一项实验。他先给24头绵羊，一头山羊，和6头奶牛注射了两次降低毒性的病原体，一个月后再给这群牲畜注射了新鲜分离出来的高毒性的病原体。所有31头动物都很健康，没有一个生病的。作为对照组，事先没有被注射减活病原体的24头绵羊，一头山羊和4头奶牛，在接触到新鲜分离出来的病原体后，都显示出了炭疽病的症状，而且所有绵羊和山羊当天就死了。实验大获成功。

接下来Pasteur把目光转移到狂犬病（rabies）上。他分离出狂犬病的病原体，但是发现没有办法在体外培养病原体（因为和鸡霍乱以及炭疽病不同，狂犬病的病原体是一种病毒（virus)，而不是一种细菌（bacteria）， 所以不能在宿主体外独立生存）。经过一番探索，他发明了在活兔子体内连续传代，来培养并降低狂犬病病原体毒性的方法，并用50只狗做实验，证明用他的方法制造的减活疫苗，可以保护这些狗不得狂犬病。

尽管在动物身上的几个实验非常成功，因为Pasteur是化学家出身，没有受过医学训练，他不敢贸然在人身上使用减活疫苗。1885年，机会来了。一个九岁的小男孩Joseph Meister，被患有狂犬病的狗咬伤了，所有人都觉得这孩子必死无疑。孩子的妈妈走投无路，找到了Pasteur。在两名医生的陪同下，Pasteur给小男孩在11天里接种了13次降低了毒性的狂犬病病原体。奇迹发生了，接种后小男孩没有发病，健康地活了下来。

这个消息一传出去，各地被狗咬了的病人都来投奔Pasteur。 仅1886年一年，Pasteur就治疗了350名病人。在这350人中，只有一个人最后得了狂犬病。

这个故事告诉我们，度假很重要！另外不追求完美也很重要，如果那个助手不肯使用不新鲜的病原体，也就没这个发现了。😁

3.第一款使用人体细胞培养的病毒制取的疫苗：小儿麻痹症疫苗 （Poliomyelitis, 简称Polio）

十九世纪末到二十世纪初，小儿麻痹症是最令人害怕的传染病。一次大流行就可以死几千个人，更多的人幸存了下来，但是病情恢复后留下终生残疾。程度较轻的，可以借助拐杖或者轮椅。程度最严重的，连自主呼吸都做不到。当时生产出一种专门辅助这种病人的呼吸器械，叫铁肺 （iron lung），外型有点像现代的CT扫描仪，就是一个大铁盒子，把病人整个放进去，只露出头来。今年3月，世界上最后一个使用铁肺的病人去世，还引起了广泛的报道。

到了1949，这场针对小儿麻痹症的战争终于迎来了突破，波士顿儿童医院的三名研究人员发明出在体外用人体细胞来培养致病的病毒（polio virus），这个成果得到了1954年的诺贝尔医学奖。前面讲狂犬病疫苗的时候，提到了狂犬病的病原体是病毒，不能在宿主外独立生存，所以Pasteur要用活兔子来培养并减弱这个病毒。Polio的病原体也是病毒，可是为什么不能像狂犬病病毒一样用活的动物，而需要用人体细胞呢？ 这是因为对狂犬病疫苗和小儿麻痹症疫苗需要的量不是一个数量级的。狂犬病疫苗只需用在被患病动物咬了的人身上，所以在Pasteur那个年代，用活兔子就能制造出足够的减活病毒。 而小儿麻痹症疫苗需要在所有适龄儿童里使用，人数以百万计。这么大量的病毒，如果需要在活的动物里制造，首先人力物力财力消耗要大得多，其次有可能在制造过程中引入了动物体内的其它病毒，又成为新的威胁。

发明体外细胞培养技术( in vitro cell culture technique) 的三名研究人员叫John Enders， Thomas Weller, 和 Frederick Robbins。 咱们再来学习一下拉丁文, In vitro 在拉丁语里的意思是 in glass。这是因为最早用来培养细胞的器皿都是玻璃做的，所以用这个词来形容在生物体外培养的细胞。到了现代，培养细胞的器皿用的材料多种多样，不再局限于玻璃，但是这个词还在使用，泛指所有在生物体外进行的实验。与in vitro这个词对应的还有个常用的拉丁词汇， in vivo， 就是在活的生物体里的意思。

Enders, Weller 和Robbins三人的贡献，一个是制定了标准化可复制的体外细胞培养条件， 另一个是证明了培养polio 病毒并不需要人的神经细胞（这是最难在体外培养的一种细胞），用人的皮肤细胞或者肌肉细胞也可以达到这个效果，这就大大降低了批量生产病毒的难度。

有了稳定可靠的病毒来源，制造疫苗终于成为了可以实现的目标。University of Pittsburgh的病毒学家 Jonas Salk 在50年代初期反复实验，发明了灭活（inactivated) 的小儿麻痹症疫苗。和Pasteur的减活（attenuated)狂犬病疫苗不同，Salk觉得polio 病毒太危险，单是降低毒性还不够安全，发明了用化学方法杀死病毒，同时完整保持病毒的形态和结构的方法。在反复进行动物实验以后，Salk非常谨慎地展开了人体实验。他先给43名得过小儿麻痹症的孩子注射，又给自己和家人注射。证明了安全性以后， 1954年展开了一个大型的临床实验，一共有一百六十万美国，加拿大和芬兰的儿童参与。

1955年4月12号，在众多媒体聚焦之下，主持这项临床实验的Thomas Francis Jr 宣布了实验结果，得出了Salk的疫苗安全并且有效的结论，有效率大概是90%。因为Salk决心要让所有人都从自己的发明里受益，就没有给自己申请专利。在宣布实验结果的当天， 就有六家药厂获得了许可，开始生产Salk的疫苗。那之后几年美国境内的小儿麻痹症病例直线下降，从1956年的58,000个病例，一下子跌到1961的161个病例。

1955年，在一次新闻采访中，有人问Salk谁拥有疫苗的专利权，Salk 说：“ 如果非要说的话，是人民。没有专利。你能申请太阳的专利吗？（Well, the people, I would say. There is no patent. Could you patent the sun?）”

除了Jonas Salk，还有一个人对消灭小儿麻痹症做出了巨大贡献。他叫Albert Sabin，是一个幼年时随家人从俄罗斯移民到美国的犹太人。Sabin是个医生，通过解剖小儿麻痹症死者的尸体，他发现polio 病毒在侵入死者的神经系统之前，最先进攻的是人的消化系统，由此他产生了制造口服型疫苗的想法。他发明了用减活病毒（attenuated virus)做的口服疫苗，也就是咱们常说的“糖丸”。和Salk一样，Sabin先在自己和家人身上使用来证明安全性。由于Salk的疫苗先一步开发成功并被广泛使用，当时美国政府没有兴趣再支持口服小儿麻痹症疫苗的临床实验。从1955年到1961年， Sabin的口服疫苗在苏联和东欧国家展开了大型实验，同样取得了成功。因为使用方便，这款口服疫苗在发展中国家得到了广泛应用，极大地改善了落后国家儿童的生存状态。和Salk 一样，Sabin也没有给他发明的口服疫苗申请专利。

Salk的疫苗安全性更好，Sabin的疫苗使用更方便，两种疫苗经常联合使用，效果更好。目前世界上只有两个国家还有小儿麻痹症病例：阿富汗和巴基斯坦。彻底消灭小儿麻痹症，还需要进一步推广疫苗。

4.第一款用基因重组技术制造的蛋白质疫苗：乙肝疫苗（Hepatitis B）

谈到乙肝，必须讲讲这种疾病对中国社会的深远影响和由此而来的“乙肝歧视”。

乙型肝炎是一种由病毒（Heptatitis B virus)引起的传染病，在中国的发病率特别高。从六十年代起，中国人群中乙肝病毒的携带率就一直在8%到10%之间。乙肝病毒的传播渠道主要是靠血液和体液，比如精液和阴道分泌液，另外病毒也可以从皮肤上的伤口或者消化道上的粘膜创伤进入体内。和消化道传染病甲型肝炎病毒不同，含有乙肝病毒的食物和水一般并不会传染疾病，除非接触食物和水的人口腔或者消化道里有创伤。

在中国，乙肝病毒的传播最常见的是母婴传递，携带乙肝病毒的母亲生出来的婴儿，如果没有在出生后第一时间得到疫苗保护的话，是会终生携带这个病毒的。在疫苗得到广泛应用之前，乙肝携带者是非常受歧视的一个人群，特别是在升学，就业和婚姻这几个方面，几乎是所有歧视（比如地域，年龄，性别，户口，性取向等）中最严重的一种。

为什么人们对乙型肝炎这么恐惧，而对别的类似传染病（比如甲型肝炎）没有这种情绪呢？这是因为，同为病毒引发的肝炎，在染病几个月后，甲型肝炎病毒一般都会被人体的免疫系统清除干净，肝脏一般不会留下永久性的损伤，而且得过一次甲型肝炎，就获得了终身免疫的能力。与之相反，染上乙型肝炎病毒后，如果转化成为慢性肝炎 ，患者就会终身携带病毒。在1998年第一款专门针对乙肝病毒的抗病毒药上市之前，是没有治疗乙型肝炎的特效药的。病情发作时，患者只能吃控制炎症的药，另外靠静养休息。慢性乙型肝炎的患者，有很大机会转化成肝硬化甚至肝癌这样威胁生命的重症。所以说到底，对乙肝的恐惧其实是对无药可治的状态和死亡的恐惧吧。

下面讲讲为什么乙型肝炎会导致肝硬化和肝癌。乙肝病毒侵入肝脏后，尽管无法被彻底清除，但是人体的免疫系统一直在和它交战，结果就是长期的发炎反应。发炎反应并没有彻底消灭病毒，反而给肝脏细胞带来了损伤。肝脏细胞受损乃至死亡之后，人体又努力去修复受损部位，在这个过程中产生了疤痕。这种长期反复的发炎--》肝细胞受损死亡--》努力修复留下疤痕的过程，就会导致肝硬化。至于肝癌的成因，我以前在癌症的免疫疗法里说过，癌细胞原本是自体的健康细胞，但是因为基因组里积累了一些突变，获得不受限制不停分裂的能力。慢性肝炎患者的肝细胞长期处于发炎状态，这就很容易诱发突变。另一方面乙肝病毒也有可能插入到肝细胞的基因组里，导致新的突变。如果没有抗病毒药物的控制，慢性乙型肝炎患者一生中大概有10%到20%的可能性会发展成肝癌。

说到中国的乙肝歧视，到了2005年，《公务员录用体检通用标准（试行）》才正式取消对乙肝携带者的限制。 到2007年，才有第一个法律出台（《就业促进法》）， 明确规定，用人单位招用人员，不得以是传染病病原携带者为由拒绝录用。这么一场声势浩大的针对十分之一人口的赤裸裸的歧视，在中国进行了几十年。现在想想是不是很不可思议？最终导致改变的不是靠人们觉悟的提高，而是靠疫苗的普及和治疗手段的进步。

预防和治疗乙型肝炎的第一个突破，来自对乙肝病毒的发现。一个名叫Baruch Blumberg的医生和他的团队，在1967年发现了导致乙肝的病毒，还发明了检测病毒的方法。发现过程牵涉到很多生物学原理，这里就略过不讲了。Blumberg的发现给他赢得了1976年的诺贝尔医学奖。

Blumberg不但发现了乙肝病毒，还发明了第一款乙肝疫苗，于1981年得到批准使用。这款疫苗是利用乙肝患者捐献的血浆，提取其中的乙肝病毒，再用化学和高温的方法处理，杀死病毒，从而得到的灭活疫苗。从我上面讲的疫苗故事，大家已经可以看到这款疫苗的弊端了：首先需要大量血浆，给批量生产造成难度；其次用血浆制取疫苗，也有可能会不小心引进捐献者血液里别的病原体。所以这款疫苗并没有得到广泛使用。

真正改变这个领域面貌的疫苗，是1986年由Merck药厂推出的，发明者叫Maurice Hilleman，这也是一个传奇人物。让我暂停一下，花点儿笔墨讲讲他的故事。

Maurice Hilleman 是一位美国微生物学家。 一生发明了四十多个疫苗，被称为“现代疫苗之父” （father of modern vaccines)。 2005年他去世的时候，顶级医学杂志Nature Madicine上发表了一篇纪念文章，估算因为他发明的疫苗，每年有八百万人幸免死于传染病。现在美国要求必打的14个疫苗，有8个是Hilleman和他的团队做出来的。他发明疫苗的故事太多了，比较有意思的一个，是他从女儿Jeryl Lynn 身上收集到了流行性腮腺炎（Mumps）的病毒。1963年Jeryl才5岁，被传染得了腮腺炎。当时已经是晚上了，Hilleman马上回实验室取了工具，收集了女儿喉咙的分泌物，进行体外细胞培养，成果分离出病毒，制成减活疫苗。

我前面说1981年第一款上市的乙肝疫苗，是用患者捐献的血浆制作的。有没有人奇怪，为什么到了80年代还要用这种相对原始的方法，而不能像50年代制作polio 疫苗一样，用体外细胞培养的方法生产病毒呢？原因很简单，每个病毒之间的差异性很大，体外培养的难度也不同，而乙肝病毒属于难度特别高的。实际上，到九十年代初，才研究出用体外细胞培养乙肝病毒的方法。

那么问题来了，没有稳定可靠的乙肝病毒来源，怎么制造有效的疫苗呢？好在这时候一种新的生物技术出现了，就是用基因重组的方法来制造蛋白质。再给大家复习一下生物的中心法则： DNA--> RNA-->protein， 生物信息由DNA分子编码， RNA负责把这个信息翻译成蛋白质（protein）， 生物功能的执行靠的是蛋白质。DNA， RNA， protein这三样里，最稳定最容易制造的是DNA。七十年的发明的基因重组方法，就是先把编码一段基因的DNA片段给复制（克隆）出来，然后想办法把这段DNA插到细菌或者真菌的基因组里去。细菌和真菌都很容易在体外大规模培养，它们繁殖生长的时候就顺路把插进来的DNA片段也给表达了：先转录成RNA，再翻译成蛋白质。

Hilleman的思路是这样的，乙肝病毒之所以能被人体的免疫系统认出来，靠的是它表面独特构造的蛋白质。现在没有办法大规模生产乙肝病毒，那可不可以大规模生产乙肝病毒表面这个蛋白质呢？答案当然是可以的。Hilleman和他的团队用基因重组的方法，让真菌生产出大量这种蛋白质，再把蛋白质纯化出来作为制造疫苗的原料。

1986年，Hilleman发明的蛋白质乙肝疫苗上市，从此改变了世界。

附注：这张图显示了中国乙肝病毒携带率和乙肝疫苗接种率的数据。简单地说，红，蓝，绿三条曲线反映的是不同时期中国人乙肝病毒携带率，从九十年代之前的10%左右，一路下降到现在的1%以下。黄色竖线代表的是15岁儿童历年接种乙肝疫苗的比例，现在在95%以上。蓝色竖线代表的是新生儿历年接种乙肝疫苗的比例，目前是90%出头。

5.第一款专门预防癌症的疫苗：HPV疫苗 （Human Papillomavirus, 简称HPV）

前面讲的乙肝疫苗因为有预防肝癌的作用，可以算第一款预防癌症的疫苗。但是乙肝疫苗也预防了乙型肝炎，肝硬化等其它疾病，所以并不是专门为预防癌症而发明的，下面讲讲HPV疫苗，是第一款专门预防癌症的疫苗，可以预防宫颈癌、肛门癌和口咽癌。在HPV疫苗上市之前，宫颈癌是女性中发病率第二高的癌症，仅次于乳腺癌。

发现HPV是导致宫颈癌原因的科学家叫 Harald zur Hausen， 是一位德国的病毒学家。zur Hausen 发现的过程并不是一帆风顺，在很长的时间里，他一直被很多同行质疑甚至嘲笑。为什么呢？因为当时科学界主流的观点是宫颈癌是由另一种病毒导致的。由于子宫颈癌和性行为之间的密切相关，又由于性行为会传播病原体，所以人们都推测宫颈癌是由靠性行为传播的病原体导致的。到了二十世纪六十年代，很多靠性行为传播的病原体都被找到了，包括Herpes Simplex Virus (HSV) 和Human Papillomavirus (HPV)。HSV会导致皮肤溃烂发炎，而HPV会导致皮肤上的疣，也叫瘊子， 就是大小不一、表面粗糙的肉颗粒样的突起。当时的观点是疣是良性的，不会致癌， 所以宫颈癌应该是HSV导致的。

最初zur Hausen确实也想证明是HSV导致了宫颈癌，可是从七十年代早期到中期，他花了很大功夫，都没有在宫颈癌组织的样品里找到HSV。要证明一种癌症是由病毒导致的，需要有两个核心证据：第一个，癌细胞里能找到这种病毒；第二个，弄明白病毒诱导正常细胞发生癌变的机理。在HSV上碰到了挫折，zur Hausen这才把目光转移到HPV。但是研究HPV的难度非常高，因为这类病毒有很多不同的种类。现在弄明白了感染人类的HPV就有两百多种。zur Hausen这个课题的难度就在于，一开始他并不知道致癌的HPV是哪几种，目标不明确就很难找到证据。直到1983年他发现了高危的HPV16 和HPV18，研究才取得突破。他在很多宫颈癌组织的样品里，都找到了这两种类型的HPV存在的证据。

下面讲讲HPV病毒致癌的机理。高危的HPV病毒侵入人体细胞以后，就会把自己的DNA序列插到宿主的基因组里。这时候， HPV的DNA就不再独立复制，而是搭上了宿主细胞复制基因组的顺风车。也就是说，宿主细胞的基因组每复制一次，插在里面的HPV DNA序列也被复制一次。这时候HPV想要不断复制繁衍该怎么办呢？没错，就是打开宿主细胞控制基因组复制和细胞分裂的闸门，让宿主细胞带着自己不断繁衍。大致机理就是这样的：HPV在插入宿主细胞以后，就会表达具有致癌功能的蛋白质，让细胞获得无限分裂的能力。在不停地复制基因组和分裂的过程中，宿主细胞又积累了很多其它的突变，最终成为癌细胞。

Harald zur Hausen的发现，使预防宫颈癌成为可能，影响深远。他获得了2008年诺贝尔医学奖。

HPV疫苗，是由一个中国人和一个澳大利亚人联合发明的。中国人叫周健，1957年生于杭州，是一个完全由中国自己培养出来的科技人才。他文革的时候下过乡，返城后当过工人，1977年恢复高考后考上温州医科大学读本科，然后在浙江医科大学得到硕士学位，河南医科大学得到博士学位，北京医科大学做的博士后。1987年，周健在口咽癌组织的样品里发现了HPV存在的证据，第一次证明HPV和口咽癌之间的关系。1988年他到英国的剑桥大学继续病毒和癌症方面的研究，在这里遇到了从澳大利亚昆士兰大学来这里休学术年假（ sabbatical）的免疫学家 Ian Frazer。

周健和Frazer一见如故，两人经常一起讨论科学问题。1990年，Frazer回澳大利亚的时候，邀请周健夫妇（周健的妻子孙小依是他本科的同班同学，此时正在剑桥给周健做助手）到昆士兰大学他的免疫实验室工作。

前面讲到，zur Hausen在八十年代中期证明了HPV导致宫颈癌。 那以后，世界各地有很多科研人员在研究如何制造HPV疫苗，但是他们都碰到了同一个难题，HPV病毒无法在体外培养。这是因为HPV的生命周期依附于宿主上皮组织的自然生长过程， 也就是上皮细胞分裂，分化和脱落这个过程。只有在宿主体内，HPV才能走完整个生命周期，最后组装成可以侵染新的宿主的完整病毒。而在体外培养的细胞无法模拟上皮组织的生长过程的，也就生产不出完整的HPV病毒。

看到这儿，你是不是该一拍大腿说：“这个妹妹我见过！” 那就跟制造乙肝病毒疫苗一样，用基因重组的方法表达出HPV表面的蛋白质呗！只是到HPV这儿，为了最大限度地激活免疫系统，只表达出病毒表面某个局部的蛋白质还不够，而是需要表达并组装出病毒完整的外壳来。周建和Frazer的贡献，就在于他们摸索出办法，把病毒外壳的零件组装起来，形成一个空心病毒 -- 就是从外面看和病毒一模一样，但里面并没有携带病毒的DNA序列，这就叫Virus-like particle (VLP)。

下面这张是高危的HPV16病毒 VLP的电镜照片。

周健和Ian Frazer 1991年发表了组装HPV病毒 VLP的论文，随即申请了专利。Merck 和GSK取得专利使用权，马上开始大规模生产VLP并进行临床实验。2006年，Merck的 Gardasil得到FDA批准，成为第一款上市的HPV疫苗。令人扼腕的是，周健1999年回国访问的时候，因为肝炎感染性休克而去世(据441楼平明寻白羽分析，应该是乙型肝炎病毒相关急性肝功能衰竭），终年只有42岁，没能看到自己的研究成果造福社会。

前面讲了能感染人的HPV有两百多种，这其中大部分类型不会导致癌症，能致癌的高危HPV有14种 (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) ， 这其中HPV16 和HPV18的危害最大，有70%的宫颈癌是由这两种病毒之一造成的。这些高危HPV病毒还能导致不少其它类型的癌症，包括能感染男性的癌症，下面会讲到。

到现在共有三种HPV 疫苗被FDA批准，每种针对的HPV类型不同：Cervarix （HPV 16，18); Gardasil (HPV 6, 11, 16, 18); Gardasil 9 (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)。 这就是常说的二价，四价和九价HPV疫苗。所谓“价”，就是能针对多少种不同的病毒的意思。可想而知，HPV疫苗针对的病毒种类越多，覆盖面越广，预防癌症的效果越好。从2016年以后，美国市场上只使用九价疫苗 （Gardasil 9）了。

接下来咱们掰开揉碎分析一下使用HPV疫苗的利弊。先讲有效性，再讲安全性，然后讲为什么男孩子也需要打，最后讨论一下社会心理的影响。

先讲有效性。HPV疫苗可以预防一些高危HPV病毒的感染，这个很容易测出来，那到底能不能预防宫颈癌呢？下面的数据来自New England Journal of Medicine (NEJM)杂志上2020年发表的这篇论文 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1917338#f2 (顺便说一句，NEJM绝对是医学领域里排名第一的专业杂志。一般科学期刊的影响因子高于5就算是相当不错的，10以上就可以算很好的了，NEJM的影响因子是吓死人的 96.2）

这篇论文的研究对象是一百六十多万瑞典10岁到30岁之间的女性，数据是从2006年起收集到2017年的 （2006年HPV疫苗上市，所以从这一年开始收集数据）。结果总结在下面这张图里了，没有打过HPV疫苗的女性（橙线）， 在30岁以前得宫颈癌的几率是每十万人里有94个；在17到30岁之间打HPV疫苗的女性 （蓝线），在30岁以前得宫颈癌的几率是每十万人里有54个 ； 而在17岁以前打HPV疫苗的女性 （绿线），在28岁之前得宫颈癌的几率是每十万人里有4个 （之所以只算到28岁，因为这批人到截止时间，也就是2017年，年纪最大的只有28岁）。 在17岁到30岁之间打疫苗的保护效果没那么好，是因为这批人中，有相当部分人在打疫苗之前已经感染HPV了。如果只比较17岁之前打疫苗的女性和完全没有打过疫苗的女性，那么HPV疫苗对宫颈癌的保护率接近90%。换句话说，这个研究表明，在17岁之前打HPV疫苗，在28岁之前得宫颈癌的几率降低了十倍。考虑到随年龄增长，没有打疫苗的女性得宫颈癌的几率越来越大，所以及时打HPV疫苗，一生中得宫颈癌的几率会降低远不止十倍。

关于HPV疫苗的安全性，我看了不少论文。除了常见的打疫苗的短期副作用，比如打针部位的红肿疼痛，疲乏，发烧，头疼，肌肉酸痛，大家更关心有没有长期的严重的副作用或者说不良反应（adverse event）。总体来说，HPV疫苗在人群中总体的安全性还是相当高的。比如这篇论文 （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35335051/ ），发现在二十六万多打了9价HPV疫苗的人群中，有22例不良反应 （adverse events following immunization）的案例，算出来是每十万人中有8.2例。这22例中，有5例算严重的不良反应，其中两例患者需要住院治疗。这里的问题是，因为没有对照组，所以无法知道不打HPV疫苗的话，这些人会不会有同样的反应。

除了这篇论文，对HPV疫苗导致不良反应这个话题，我没有找到特别权威的论文可以给出可靠的结论，包括打疫苗后出现不良反应的几率，严重程度，和疫苗注射之间的因果关系。我没有资格和意愿打包票说HPV疫苗非常安全，可以放心打，这里需要各位家长自己权衡利弊。根据上面两篇论文，我可以给出的数据是，不打HPV疫苗， 在30岁以前得宫颈癌的几率是每十万人里有94个；打HPV疫苗，出现不良反应（不确定是不是由打疫苗引起的）的几率是每十万人里有8.2例。大家可以自己做判断。

下面讲讲男孩子该不该打HPV疫苗。有一种误解，就是HPV疫苗只保护女性不得宫颈癌，给男孩打的目的是降低群体中HPV病毒的携带率。不是这样的，HPV病毒在男性中也可以导致不少种癌症，包括肛门癌，口咽癌，阴茎癌。从下面这图可以看到美国每年由HPV导致的新的癌症患者人数。红线框起来的部分，是男性癌症患者的人数：每年有15，600个男性因为HPV导致癌症发生。这个数据，和每年女性由于HPV患癌的数字（21，700）是同一个数量级的。所以给男孩子打HPV疫苗，是为了保护男孩子自己。

最后讲讲HPV疫苗和一些社会心理方面的关系。我的理解，相当一部分家长不愿意给自己的孩子打HPV疫苗，除了顾虑安全性之外，还可能有一些侥幸心理。比如我家的孩子很乖，不会有很多性伴侣， 不会进行不安全的性行为比如口交和肛交。另外可能还会有人觉得给孩子打了HPV疫苗，就是鼓励更多的性行为。我不认同这些想法。当然决定权最后在家长手里，希望家长能在权衡利弊后做出对孩子的健康最好的选择。

6.历经波折的RSV 疫苗 （Respiratory syncytial virus）和结构生物学的胜利

Respiratory syncytial virus (RSV) 这个病毒的名字很多人不太熟悉，但它是婴幼儿下呼吸道感染最主要的原因。全世界每年有三千四百万5岁以下的儿童感染RSV， 大概有10%的患者需要住院治疗， 其中有十六万儿童因此丧生。除了婴幼儿，这种病毒也对老年人造成威胁：每年因为RSV感染住院的老年人有三十万之多。

RSV是1956年由NIH以Robert Chanock为首的团队发现的，一开始是在大猩猩里找到的，之后很快就证明了这个病毒还能导致婴幼儿下呼吸道感染。前面我讲Polio疫苗的时候，提到1955年Jonas Salk的灭活疫苗在临床实验中取得了巨大的成功。很自然地，研究人员就想用同样的方法制造RSV疫苗。1965年到1966年，针对不同年龄组展开了好几个临床实验，其中有一组的参加者全是6个月以下的婴儿。一开始很顺利，但是到了下一个RSV流行的季节，也就是1966年到1967年的冬天，悲剧发生了。这一年RSV在人群中的感染率特别高，31个参加临床实验的婴儿（这时候已经是一岁多的幼儿了），有20个感染了RSV病毒。和预计相反，注射了RSV灭活疫苗的孩子们不但没有得到保护，感染后的症状反而更严重了。20个孩子中有16个症状严重到需要住院, 这就是75%的重症率，比正常情况下10%的重症率高的多，其中两个孩子因此死亡。也就是说感染后的死亡率高达10%。

为什么打了灭活RSV疫苗不但没有起保护作用，反而使感染病毒后的症状更加严重呢？灭活的RSV病毒注射到人体内，确实诱导免疫系统生产出抗体（antibody），但是这些抗体不具备中和病毒的毒性的功能。相反，它们在认出RSV病毒后引起了免疫系统的过激反应。就像自免疫疾病一样，最终导致免疫系统攻击自身器官包括肺部和呼吸道。这种现象叫做antibody-dependent enhancement， 也就是说抗体放大了病毒对人体的伤害。

这大概是人类疫苗研发史上的至暗时刻了。这时候，人们才意识到自己对RSV病毒致病的机理其实一无所知。

接下来几十年， RSV疫苗的研发停滞不前，人们把注意力放在了解病毒成分和致病机理上。到了八十年代中期，测出了RSV病毒的基因组序列，随后纯化出RSV病毒表面能引发免疫反应的蛋白质。因为这个蛋白质在RSV病毒融入人体细胞的过程中起关键作用， 人们叫它F protein，就是fusion protein的意思。F protein像变形金刚似的，有两种不同的形态， 一种是平常绝大多数情况下的形态，另一种是在融入人体细胞之前那瞬间的状态。只有在那瞬间，F protein才会露出几个关键的犄角，而只有认出了这几个犄角的抗体，才能中和RSV病毒的毒性。六十年代的灭活病毒疫苗里，F protein被固定在平常的形态，所以无法产生能中和毒性的抗体。

怎样才能诱发人体免疫系统产生能中和毒性的抗体呢？这里有两步：第一是要知道F protein在融入细胞前那瞬间长啥样， 第二步是要生产出能保持那种形态的蛋白质，来作为疫苗的主要成分。

找出解决方法的人是NIH的研究人员Jason McLellan和 Barney Graham， 他们的团队2013年在Science 杂志上发表了两篇重磅论文，分别回答了以上两个问题。第一篇论文描述了F protein融入细胞前瞬间的三维结构 （3D structure)。思路是用能认出 F protein 那些犄角的抗体抓住犄角，这样就把F protein锁在融入细胞前瞬间的状态，然后用电镜给抗体和F protein的混合物照相。六个月后发表的第二篇论文，描述了在F protein上引进几个氨基酸的变化，就可以不依靠抗体的帮助，也把F protein锁在融入细胞前瞬间的状态。他们的发现被Science 杂志列为2013年度十大科学成就之一。

接下来的故事就顺理成章了，两家药厂， GSK和Pfizer，分别在NIH团队发现的基础上，做出了自己的重组蛋白质RSV疫苗, 都在2023年得到FDA批准用于60岁以上的老人。两者比较，Pfizer的RSV疫苗疗效和安全性更好，随后又被批准用于孕妇来保护新生儿。

RSV病毒是1956年发现的，经历了六十年代灭活疫苗的重大挫折，一直到2023年才成功做出疫苗。这六七十年间，很多研究人员投入了毕生的心血，最后靠结构生物学才取得了胜利。

（全文完）

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敝帚自珍地给旧帖子做个索引

科普

疫苗研发的故事 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=3036639&fid=398

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抑郁症 https://huaren.us/showtopic.html?topicid=2987302

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新冠疫苗前，90%的人都认为疫苗是个好东西，打了疫苗防感染，打打打，绝对不厌其烦。

自从新冠疫苗问世，有效率从94%降低到个位数，从防感染变成了防重症。以一己之力，重新定义了疫苗的概念。然后就是两针不行来三针，三针不行，再上加强款。几十年的老疫苗说效果不行得淘汰，来个新款陪你玩。问题是，新款新冠疫苗打头阵：正作用不多，副作用不少，没得人心啊。所以小浣熊都不来推疫苗了。